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小儿膀胱-输尿管反流综合征的发病原因是什么?
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小儿膀胱-输尿管反流综合征
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(一)发病原因造成反流的因素有先天性反流因素和后天性反流因素两大类，为原发性及继发性两种。原发性主要为膀胱三角肌先天性脆弱，以及输尿管解剖上的各种异常;继发性则为膀胱内梗阻、外伤、结核及非特异性炎症引起。炎症可导致VUR，但与膀胱三角肌发育不成熟有关。2岁以前有尿路感染者，45%有反流，而大女孩只有20%反流。反流可致肾、输尿管积水及发育停止。感染反复持久地存在，可引起肾瘢痕性萎缩，乃至肾功能不全、肾性高血压。现已证明在无细菌感染的VUR中，仅因尿液的反流压力，也可引起肾瘢痕性萎缩。5%～15%VUR患者可出现肾内反流(Intrarenal reflux)即尿液从肾盂经由肾乳头的肾直小管，沿集合管口上行散布，引起肾内炎症及肾损伤，亦称为“反流性肾病”。
(二)发病机制
1.肾内逆流(intrarenal reflux，IRR) 可以引起肾实质损害。早在1965年Brodeur等报告18例VUR病人中，有5例肾内逆流，VUR时尿液逆流到肾盂及肾盏后，再由肾盏处向乳头管及集合小管逆流，故又称肾盏小管逆流(calicotubular reflux)。这是非梗阻性肾盂肾炎细菌上行引起肾实质病变的途径。此后，Hodson(1972)在动物实验中证实IRR。Rolleston等(1974)报道在5岁以下儿童中发现IRR者为6.7%，并在实验动物中证明尿液从肾盏进入乳头管的部位与瘢痕形成的位置相吻合。这些瘢痕与非梗阻性肾盂肾炎所形成的瘢痕一样，在肾的两极最多。Bourne等(1976)对119例VUR进行详细观察，发现8例存在IRR(6.7%)，并在肾内逆流区域见到皮质萎缩及肾盂扩张。这些资料说明IRR可以引起肾实质损害。
2.复合肾乳头为逆流性乳头 为什么逆流性肾病变多见于肾的两极? 近年的研究证明，肾两极的乳头多为复合乳头，由几个肾叶的集合管或乳头管融合而成，其开口大而直，开口于平的或凹的黏膜面。当肾盏内尿液增高时开口部内陷，易发生尿液向乳头管集合管内逆流。其他部位的肾乳头多属单乳头，小而呈圆锥形，乳头管为斜形开口于凸起的黏膜面，当肾盏内压增高时，管口关闭。因此，有人称复合肾乳头为逆流性乳头，单肾乳头为非逆流性乳头。
3.肾盂尿漏入肾实质 Moffat提出IRR的另一类型的肾损害机制，认为肾盂穹隆角处破裂使肾盂尿漏入肾实质，是引起肾损害的原因。因为在穹隆处的乳头部组织仅覆盖一层很薄的上皮，当肾盏内压增高时上皮易破裂。这种脆弱的穹隆角仅见于6岁以下的儿童。
4.Cotran提出的肾损害的机制 将尿液逆流引起的肾损害的机制归纳为5点：①菌尿;②尿动力学改变;③尿液渗漏入肾组织;④肾内血管狭窄;⑤肾小球硬化。
(1)菌尿：Ransley在猪模型中观察VUR和IRR产生肾瘢痕的条件，发现在低压无菌及高压无菌的情况下，不产生肾瘢痕;低压菌尿可产生肾瘢痕，而高压菌尿产生的肾瘢痕更广泛。因此，提出在VUR和IRR时，必须有菌尿存在，才能产生肾瘢痕。尿液逆流仅把细菌带到肾内，肾组织损害是细菌侵犯的直接后果。
(2)尿动力学改变： VUR时并不一定存在IRR，只有在严重VUR时才发生IRR。因为肾盏内压力因素是很重要的，正常的肾盂和肾盏内液压为1.33～2.00kPa(10～15mmHg)，超过此范围就可发生IRR。当膀胱极度充盈或排尿时，由于存在严重的VUR，致使肾盏、肾盂、输尿管腔内液压和膀胱一样，可达5.32kPa(40mmHg)或以上，则发生IRR。由于膀胱间断地收缩，使逆流的尿液不断地冲击而产生肾损害。
(3)尿液漏入肾组织：膀胱尿逆流到肾盏，经小管或穹隆角的破裂处漏溢入肾间质，可直接刺激或通过自身免疫反应导致炎症及纤维化。众所周知，终末尿(不是原尿)在尿路途径之外是一种纤维化促进剂，因此在尿液漏溢部位均发生炎症和纤维化病变，Tamm-Horsfall蛋白(THP)是髓襻升支厚段及远曲小管细胞所分泌的一种蛋白质。随尿液排出体外，THP在肾间质的沉积可作为尿液成分漏入肾间质的标志。在小管间质性肾炎、髓质囊肿病、梗阻性肾病及逆流性肾病时肾间质有THP沉积，说明这些疾病的肾间质炎症及纤维化是尿液直接刺激的结果。 THP在肾组织内引起的免疫反应，日益被人们所重视，Hoyer以THP免疫鼠，产生了THP自身抗体和伴有颗粒样沉积的小管间质性肾炎，髓襻升支的小管上皮有IgG、C3及THP沉积，小管周围有淋巴细胞、浆细胞、单核细胞及中性粒细胞浸润，并认为这些免疫复合物是原位形成的。 Mayrer等报告注射同种兔尿或THP后，使兔产生间质性肾炎，同时证明THP特异性T细胞介质和抗体依赖细胞毒性诱发了这种肾损害。
(4)肾内血管狭窄：由于尿液漏溢到肾小管外的间质及毛细血管和直血管，引起炎症及纤维化，导致肾内血管闭塞及狭窄。进一步引起肾内缺血性病变及继发性高血压。在肾静脉血中可测到肾素浓度增高。
(5)肾小球硬化：近年来，引起人们重视的是VUR导致局灶性节段性肾小球硬化问题。Kincaid-Smith认为此种肾小球硬化的病变与肾病综合征中的局灶性节段性肾小球硬化相似。Cotran将本病肾小球硬化的发病机制归纳为： ①免疫损害：认为这种肾小球损害是由细菌及其代谢产物或自身免疫复合物所致。自身抗原可能是刷状缘相关抗原或THP。Zimmerman等和Nicastri都报道在疤痕区以外的肾小球系膜及内皮下有IgM及C3呈颗粒状沉积。 ②系膜细胞功能不全：大分子物质被攫取后，导致系膜细胞功能不全。 ③肾内血管病变：多数病人有肾内小叶间动脉内膜增生，中层肥厚。可能是引起肾小球硬化的主要原因。 ④肾小球高滤过作用：病变区肾小球组织减少，完整的肾小球发生动力学改变而出现硬化。动物实验证明，肾单位减少75%时肾小球硬化呈进行性发展。
