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酒精伴发的精神障碍的发病原因是什么?
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(一)发病原因
1.乙醇代谢基因对酒精滥用和酒依赖的影响 乙醇主要在肝脏中由两种活性酶顺序代谢。乙醇脱氢酶(ADH)将乙醇转换为乙醛，乙醛脱氢酶(ALDH)将乙醛转换为醋酸。某些亚洲裔人饮酒后会出现脸红、头痛、心悸、眩晕和恶心等表现，属于饮酒后的不适反应，称为“脸红反应”。这种反应与ALDH的失活变异，血液和组织中乙醛蓄积有关。与其他种族相比，亚洲人较低的酒依赖发病率和较高的戒酒率，有些学者认为“脸红反应”可保护这些人避免发生过量饮酒和酒相关性问题。
由于酶是由基因直接指导生成的，因此从基因水平研究酒依赖患者与正常对照之间乙醇代谢酶的变异情况，可帮助了解这些酶基因在酒依赖发病中的作用，有助于对酒依赖发病机制的深入探讨。大约50%的中国人和日本人属于无活性ALDH2基因型，但是仅2%的中国人和日本人发生酒依赖。ALDH2等位基因的“突变型”和“野生型”分别命名为ALDH2*2和ALDH2*1。尽管ALDH2活性降低或许有助于解释亚洲人群中以及亚洲人群与非亚洲人群之间的酒依赖发病率不同，但是欧美裔和非洲裔个体中事实上不存在遗传性ALDH2活性缺乏的现象则不能帮助说明这些人群之中或之间存在的差异。
ADH的遗传变异对ALDH2活性缺乏与饮酒之间的相互关系也起一定调节作用。ADH活性高与ALDH活性低作用相同，可使饮酒后血液中的乙醛浓度升高并可加重“脸红反应”之不适症状的发生。人类有6种ADH基因(ADH1-ADH6)，研究已经证实仅ADH2和ADH3具有遗传多态性;由ADH2*2和ADH3*1等位基因编码合成的是高活性的ADH。Thomasson等(1991)对台湾男性酒瘾组与非饮酒组的研究发现，非饮酒组的ADH2*2和ADH3*1等位基因频率与酒瘾组相比显著增高。沈渔邨等(1997)对中国汉、蒙、朝鲜、鄂伦春4个不同民族酒依赖与正常对照的研究发现，在不同民族中影响酒依赖发生的保护因素不同：朝鲜族和汉族基本一致，主要是ALDH2基因起保护作用;在蒙古族中是ADH2基因发挥主要作用;而在鄂伦春族则是ALDH2和ADH3基因共同发挥作用。这些研究证实，尽管ADH多态性对酒依赖的影响与ALDH相比作用较弱，但这两种乙醇主要代谢酶的遗传变异确实与酒依赖的发病风险相关。
尽管存在遗传因素，文化背景对饮酒与ALDH2活性缺乏之间的相互关系也有影响作用。Goedde等(1992)报道，韩国、日本、中国人群中的ALDH2活性缺乏比率相同。但是Helzer等(1990)研究发现即使韩国人群中具有相对较高的ALDH2活性缺乏比率，在韩国的男性中，符合DSM-Ⅲ-R诊断标准的酒滥用与酒依赖的发病率已高达42.8%。这一研究结果提示鼓励酗酒的文化背景因素可以克服ALDH2活性缺乏导致的生理毒性作用(Reich等，1994)。Nakavatase等(1993)对居住在南加利福尼亚日裔美国人的大学生和普通职员进行了“快速脸红反应”和饮酒行为之间相互关系的研究支持此论点。在两组样本中，快速脸红反应均与过度饮酒率减低相关，但有趣的是其快速脸红反应的保护作用在两组样本中存在差异。
2.遗传因素影响酒依赖形成的证据
(1)家系研究：从古希腊时起，人们就多次注意到酒依赖患者有家族聚集性。近年的研究证实，与酒依赖病人有血缘关系的家庭成员中酒依赖的患病率高于一般人群，酒依赖者一级亲属患酒依赖的危险性比对照组高4～7倍。酒依赖的家族聚集特点与具有遗传成分的疾病相吻合，但家系研究并不能证明酒依赖有遗传基础，因为共同的家庭环境对饮酒行为也有很大的影响。相比之下，双生子研究和寄养子研究由于控制了家庭环境因素的影响，因而可以区分遗传因素与家庭环境因素在酒依赖发生中的作用。
(2)寄养子研究：将幼儿与生身父母分开，寄养于无血缘关系的养父母家中，如果寄养子携带有对饮酒障碍易感的基因，则他们成年后出现酒滥用或酒依赖的倾向更大，从而使研究者能够区分开遗传-环境因素的相互作用，分析两个因素各自所起的作用。
在丹麦寄养子研究中，寄养子在出生后6周内即被送到无血缘关系的亲属家中抚养，随访时年龄22～45岁。55名生身父母患酒依赖(其中85%为父亲)的寄养子中，有18%符合酒依赖的诊断标准，而78个生身父母不是酒依赖的对照组寄养子中，只有5%符合该标准;患酒依赖的生身父母自己抚养的儿子与寄养出去的儿子相比之间酒精中毒患病率类似。其他寄养子研究也得到类似的结果，表明若生身父母为酒依赖病人，则其子女不论生活于哪种家庭，患酒依赖的危险性都增加2.5倍。
Cloninger在瑞典做的交叉抚养研究表明，酒依赖的遗传易感性存在两种类型，Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型酒依赖男女均可患病，严重程度比Ⅱ型轻，与父亲或母亲成年以后患轻度酒依赖有关。由于有遗传易感性的个体是否发生酒依赖及其严重程度受出生后环境因素影响，Ⅰ型被认为受环境因素的限制。Ⅱ型酒依赖程度较严重，明显受到遗传因素的影响，相对地不受环境因素影响。这一类型只见于男性，起病早(多在少年期起病)。此外，Ⅱ型酒依赖的特征是有攻击及违法行为，其生身父亲也有类似的特征。最近，有人又提出了第3种类型的酒依赖，这一类型与Ⅱ型类似，明显受遗传因素影响，但与反社会行为无关。
(3)双生子研究：这种方法是将单卵双生子患酒依赖的一致性(一致率)与双卵双生子进行比较。由于单卵双生子的遗传素质完全相同，可以认为双生子之间的差异是环境因素影响造成的。而双卵双生子之间的差异同可能受遗传、环境或二者共同影响。若酒依赖有遗传基础，在环境影响相同的情况下，单卵双生子的一致性将高于双卵双生子。
Cadoret(1990)复习了13篇以前发表的双生子研究后报道，总体看来，单卵双生子饮酒行为和酒依赖的一致性高于双卵双生子。有些研究表明，分开抚养的双生子的饮酒行为也彼此相似。这些结果证明，遗传因素确实参与了酒依赖的形成过程。McGue等在双生子研究中考虑了性别和年龄的影响，发现在男性中，起病年龄早的酒依赖明显受遗传因素影响，起病年龄晚的酒依赖及女性饮酒问题受遗传的影响较小。
以上大量的家系研究、寄养子研究和双生子研究资料均证明，酒依赖的发生受到遗传因素的影响。
3.酒依赖的神经电生理改变 据国内研究资料，酒依赖者脑电图异常的比率为35.0%～85.1%，主要表现为弥漫性δ、θ波，散在或阵发性尖波、棘波，波幅降低，调节、调幅差，诱发试验欠敏感;饮酒史越长、酒量越大则异常率越高，但经过治疗和减少酒量可以使脑波异常有所改善。酒依赖者中检查脑干听觉诱发电位(BAEP)，发现有异常，表现为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ波潜伏期延长，Ⅲ-Ⅴ峰间期延长。部分CT检查示有脑萎缩。酒依赖者中检查视觉诱发电位，发现视觉诱发电位潜伏期延长，波幅降低，主波群异常，晚成分出现率低，周期性不明显及侧性优势消失。
这些结果均表明，长期大量饮酒可对中枢神经系统结构和功能造成损害。
普通脑电图、定量脑电图和大脑诱发电位虽然有助于大脑功能损害的检测，但是目前对于酒依赖的诊断和疗效观察尚无多大裨益，因其灵敏性和特异性均不高。
近年来随着对酒依赖遗传因素的重视，神经电生理研究也从早期研究酒依赖病人转向了尚未发生酒依赖的高危个体，如患酒依赖的父亲的儿子。在这些研究的结果中比较有意义的是对事件相关电位P3成分的研究，而对N1、N2、P2、MMN、CNV的研究结果不一且意义待定。
Begleite H，Porjesz B等(1984)采用25名父亲符合DSM-Ⅲ酒依赖诊断标准的7～13名男孩作为被试检查视觉P3，并与父亲不嗜酒的对照组男孩进行比较，发现酒依赖高危男孩的P3波幅明显降低，因而提出P3波幅降低可能是酒依赖高危男孩以后发展为酒滥用的易感因素。此后，对于P3波幅降低与发生酒依赖危险性之间的关系，人们采用尚未饮过酒的酒依赖高危儿童或青少年进行了许多研究，多数结果支持P3波幅降低是酒依赖易感性的生物学标志。这些结果从神经电生理角度支持至少有一种酒依赖类型受到遗传因素的影响。
关于P3成分是酒依赖易感性标志的观点，Van Der Steh(1998)对有关文献进行了复习。这些文献表明，P3符合酒依赖易感性生物学标志的4条标准：①与酒依赖或酒依赖亚型相伴随;②可遗传性;③在酒依赖发生以前即已存在;④与家庭性酒依赖相伴随。作者认为，虽然P3看起来是最有希望最有可能的酒依赖易感性标志，但也可以与酒依赖以外的其他行为障碍相联结，因而可能缺乏特异性。
4.社会文化心理因素在酒依赖发生中的影响
(1)社会习俗：1979年在山东莒县阴河大汶口文化墓葬中，发现了酿酒、贮酒和饮酒用的陶器，由此推断在距今五千年前的夏禹时代中国人已开始制酒、饮酒。在漫漫的历史长河中，饮酒不但成为朝堂上的礼仪庆典、宗庙中的祭祀活动、文人墨客的浅吟低唱的重要组成部分，也深入到老百姓的日常生活。婚丧嫁娶、年节团聚，都会饮酒助兴。饮酒成为中国社会能够普遍接受的一种行为，在一些特定场合，成为必不可少的。少数文化对饮酒持排斥态度，如伊斯兰教义认为饮酒是一种罪恶，故此在伊斯兰社会中，酒依赖者甚少。
大多数文化在接受饮酒行为的同时，又对饮酒行为做出某种规范，这些规范一般会起到防止饮酒过度造成危害的作用。如汉族社会对女子饮酒持反对态度，因此女性饮酒比例相对较低。又如我国自古便有“酒德”一说。在《尚书·酒诰》中提到“饮惟祀”(只有在祭祀时才能饮酒);“无彝酒”(不要经常饮酒);“执群饮”(禁止民众聚众饮酒)及“禁沉酒”(禁止饮酒过度)。
我国一些少数民族如云南佤族、海南黎族崇尚豪饮，敬老待客皆贡之以酒。这些少数民族以往所饮的酒类饮料多为家酿米酒，酒精含量不高，故能够连饮数升不醉。与外界接触渐多后，酒精度数高的蒸馏酒开始流行，而豪饮的方式不变，因此酒精伴发的各种损害更易出现。
中国社会的另一个独特现象是以酒为药，将酒精饮料赋予各种医疗功能。我国医学典籍《黄帝内经》中曾提到“自古圣人之作汤液醪醴，以为备而”。意思是古人之所以酿造醪酒，是专为药而备用的。李时珍的《本草纲目》中辑药酒方达69种。直至现在，市场上轻而易举可以见到不少标明各种医疗功效的“药酒”。这种饮酒祛病强身的观念，对老年人饮酒的作用不应低估。
(2)经济因素：酒多酿自谷物，因此在经济困乏的年代，酒饮料成为奢侈品，供应短少，饮酒所带来的问题相应也较少。如我国在1952年，全国年酒类产品销量64.6万吨，人均消耗酒饮料不足1kg。到了1996年，全国酿酒厂家超过5万，从业人员达2000万，年产白酒790万吨，人均酒类饮料消费量达10kg左右。供应量的增加，供应品种的丰富，客观上促进了饮酒行为的增长。
(3)心理因素：McClelland及Kalin研究饮酒方式，得出这样的结论，男性之所以饮酒，是为了获取主观上的力量感：在生理上感觉由酒精引发的温暖感，在心理上体验酒后的强健与优越，在社交上体验到他人对自己的敬意。
Horton在20世纪40年代使用跨文化研究的方法研究了饮酒的行为。他的研究方法和研究结论至今仍有意义。他指出“酒精饮料最主要的功用是可以减轻焦虑”。由此有人提出药物依赖者有某些特殊的性格特征：如适应不良、过度敏感、冲动性、对外界耐受性差、不顾及社会关系及社会义务等。但是到目前为止，尚不能确定有一种特殊的有成瘾倾向的人格存在。
(二)发病机制
1.酒精代谢 酒精除少数通过胃壁吸收外，多数通过小肠吸收到达血液。一般来讲，吸收越快、在血中存留的时间越长酒精的效应也越大。酒精90%通过肝脏代谢，在肝脏经乙醇脱氢酶(ADH)氧化为乙醛，再经乙醛脱氢酶(ALDH)氧化为醋酸，最后氧化为二氧化碳和水排出体外。只有10%经肺和肾脏排泄。60kg体重的人平均每小时可代谢10g～12.5ml酒精。
2.酒精对中枢神经系统的作用 首先是皮质下释放表现，患者兴奋、话多、自控能力下降、易激惹、行为异常;随后出现动作精确性差、步态不稳;最后出现中枢抑制，从嗜睡到昏迷，严重者可因中枢抑制而死亡。
3.个体素质
(1)遗传因素：家系研究发现，酒依赖病人血缘亲属中患酒依赖者高于一般人群，而酒依赖病人一级亲属患酒依赖的危险性较普通人群高4～7倍。双生子研究发现，酒依赖的同病率，单卵双生明显高于二卵双生。寄养子研究发现，后代嗜酒与血缘父母嗜酒关系密切，而与寄养父母嗜酒关系不密切。另有研究发现，起病年龄较早的男性酒依赖患者受遗传因素影响明显，起病年龄较晚和女性患者受遗传因素影响较小。
(2)生化因素：东方人如中国人、日本人、越南人、印尼人，体内乙醛脱氢酶较西方人低，饮酒易引起乙醛在体内积聚，释放出胺类物质，产生脸红、头痛、头晕、嗜睡、呕吐和心动过速等不良反应，因此酒依赖发生率较西方人低。
4.心理因素 有人指出，嗜酒者病前人格特征常为被动、依赖、自我中心、易生闷气、缺乏自尊心等。依据行为学理论，饮酒可以使焦虑、忧伤等负性情绪明显缓解;另外饮酒可以使饮酒者获得主观上的力量感、生理上的温暖感、心理上的强健与满足感，因此饮酒行为很容易被固定下来，久之就会成瘾。
5.社会文化因素 我国酿酒、饮酒已有五千余年历史，在节假日以及庆典、聚会上饮酒已成为一种习俗。我国还有以酒浸药的习惯，将酒赋予各种医疗功能。而且随着人民生活水平的提高，对酒的需求量在不断增加。这些都促进了饮酒行为的增加。
6.酒精导致的躯体损害 过度饮酒可导致躯体、心理、社会多方面严重损害，内脏系统、神经系统损害很明显。酒精是中枢神经系统的抑制剂，酒中毒时可使血脑屏障通透性增高，所以酒中毒所致成的中枢神经系统损害既广泛又严重。进入组织的酒精排出体外非常缓慢，故有不少酒中毒患者可经常处于中毒状态。神经系统损害如末梢性神经损害，癫痫和小脑病变，罕见伴发症如视神经萎缩，基底神经节中央灰质出血、共济失调，更加持久方式可以有痴呆等。此外头部外伤在酒依赖患者较常见，可能由于危险意外事故而致成残废。过度饮酒的躯体伴发症，营养障碍很多见，可见肝硬化、胃炎、胃溃疡、肾硬化、心肌炎，以及急、慢性胆囊炎，特别是由于酒精所致肝脏损害的比率不断增加。在英国统计在1959和1975年间由于酒中毒所致肝硬化病例每年患病率在所有肝硬化中增加了1/2到2/3(Saunders，1981)。此类患者死于肝硬化的危险性约10倍于一般均值(Williams和Davis，1977)。1995年，在美国与酒精有关的死亡有10万例，占死亡原因的第4位。除上述直接中毒对某种组织的效应以外，它们还伴有饮食差，如缺乏蛋白质和维生素B。患者一般还忽略健康，可能导致对感染的易感性。如急慢性感染，还可有躯体伴发症如贫血、肌病、心肌疾患、结核病等。过度酗酒者的下一代如胎儿可产生胎儿酒综合征(fetal alcohol syn-drome)表现为初生儿低体重、低智能、生长和发育的严重损害。
7.酒精导致的心理改变 酒精依赖还可导致人格改变，如自我中心倾向增强，义务感、责任感、道德感减低，如对家庭、工作缺少关心照料、很少顾及亲属和家庭，对工作疏懒不负责任，玩忽职守。不少见品德标准降低。还可由于性功能障碍(最多是阳萎、早泄等)，致使夫妇关系紧张或破裂，还可见产生对性对象的嫉妒观念或嫉妒妄想。过分饮酒者还不少见焦虑或抑郁状态。一些国家报道慢性酒中毒病人约有6%到20%的人有自杀行为(Rit-son，1977)，出院病人中约有8%的人在1年以内自杀身亡(Kessel和Grossman，1965)。1993年的研究表明，24%～35%的自杀者血液酒精水平阳性。
8.酒精导致的社会损害 美国统计1996年有32万人因与酒有关的交通事故而受伤，1.7万人死亡。其他意外伤害如跌伤(包括坠落致死)、溺毙、烧伤等，也有相当高的比例与饮酒有关。酒与暴力犯罪包括人身攻击、强奸、儿童虐待、凶杀有较多关联性。1990年初所做的1项研究显示，60%的凶杀案罪犯在行凶时是喝过酒的。1992年的1项调查提示，25%的强奸犯在案发前饮过酒。慢性酒中毒也与高离婚率、分居率有密切关系。酒精相关问题也可带来经济上的损失，在1995年，美国因酒精滥用、酒精依赖及其他相关障碍而花费的金钱达1665亿美元，其中医疗护理225亿，饮酒伴发的生产力损失1193亿，饮酒伴发的其他损失上如交通事故、火灾及犯罪处置247亿。
