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外阴表皮内瘤变的发病原因是什么?
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(一)发病原因
1.与HPV(人类乳头瘤病毒)感染有关 在VIN浅层细胞，尤其在VIN1和VIN2中，常可见到由HPV感染所致的病变，如胞浆内可形成伴有胞核偏位的核周空晕，细胞膜增厚，双核及多核等，但这些病毒性的改变不是VIN感染HPV的确诊依据。外阴湿疣常与HPV6，11有关，而分子生物学技术证明80%VIN与HPV16有关。Basta等发现在VIN和早期外阴癌的年轻患者(<45岁)中，61.5%的患者伴有感染。
2.与免疫缺陷有关 罹患人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢性淋巴细胞白血病和长期服用免疫抑制剂(甾体激素和组织移植抑制剂)者VIN发生率明显增高。
3.与外阴营养不良有关 外阴上皮内瘤样病变在硬化性萎缩性苔藓较增生性营养不良多见。
4.与性行为和烟草应用的改变 吸烟常常与VIN Ⅲ级的危险性增加有关，同样还发现性伴侣数量的增加与VIN Ⅲ级的发生有关。流行病学研究发现，HPV感染为性传播疾病，在年轻的VIN患者中常有HPV感染，并与性生活史(包括性伴侣数目，第1次性生活年龄)有关。
5.与宫颈病变关系 另有研究发现，由于有相同的危险因素，VIN与宫颈病变相联系，大约15%的VIN患者存在宫颈病变。
6.与外阴癌的关系 外阴上皮内瘤样病变I级与外阴癌的关系尚未肯定。但一些流行病学资料提示，这种联系是存在的。如VIN患者的平均年龄小于浸润癌患者10～20岁，95～18% VIN治疗时经仔细检查发现有浸润癌存在。Jones等对5例VIN患者随访2～8年后，5例病人逐渐发展为浸润癌;另有作者报道自1973～1977至1988～1992年VIN的发生率增加了3倍，其中3.4%进展为浸润性癌。相反地，也有作者报道VIN自然退化。另有人报道分子DNA分析对VIN病变的恶性程度可做出诊断。HPV的某些类型，在VIN的病因方面起着重要的作用，尤其在一些年轻的患者。在VIN的活检标本中可分离到HPV6，11，16和其他亚型。通过PCR反应测得80%的VIN病变中存在HPV16。
(二)发病机制
外阴上皮内瘤样病变常可见病理性核分裂、上皮的中上层出现较活跃的有丝分裂，核浆比例增加、散在多核及未成熟细胞的增加。另外还包括角化过度、角化不全等非特异性改变。根据细胞的成熟度、核的异形性、细胞排列结构以及有丝分裂活性，VIN可分为1级(轻度不典型性)、2级(中度不典型性)、3级(重度不典型性或原位癌)。
1.轻度不典型增生 上皮过度增生和异型细胞的改变，局限于上皮的下1/3。
2.中度不典型增生 上皮层上述变化于上皮的下2/3。
3.重度不典型增生 上皮层的变化超过2/3。原位癌的不典型增生累及整个上皮层，但未穿透基底膜。
正常外阴上皮的厚度因部位的不同而有所区别：前庭部常<0.3mm，小阴唇0.3mm，大阴唇0.4mm，而在VIN平均厚度为0.57mm，且因年龄(绝经后或绝经前)、部位(位于毛囊中央还是侧方)、过度角化情况(疣样病变的少或多)等因素的不同厚度可波动0.1～0.2mm。而HPV引起肿瘤发生的机制为通过改变基因表达导致异常细胞内蛋白的产生，如L2和E7mRNA在VIN病变中是增高的。另外，HPV原癌基因E6和E7可使肿瘤抑制基因RB和P53失活。
