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霍奇金病的发病原因是什么?
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(一)发病原因
1.EBV HL是少数几种流行病学倾向于感染为病因的恶性肿瘤之一。早期认为HL发病可能与EBV感染有关，这是由于一些研究证明有单核细胞增多症病史的病人HL复发风险增高，以及HL病人EBV抗原的滴度增高。尽管长期以来对流行病学和血清学资料有所怀疑，但一直到1987年Weiss等应用Southern blot方法才证实霍奇金淋巴瘤中存在EBV基因组，证明EBV与较多经典HL有关。目前，应用高度敏感的原位杂交技术，18%～50%的霍奇金淋巴瘤为EBV(+)。此外，应用直接抗EBV探针检测显示，一些霍奇金淋巴瘤组织样本中很明显存在EBV附加体DNA，提示EBV感染发生于肿瘤细胞克隆性扩增之前。EBV(+)的恶性细胞表达病毒潜在膜蛋白(LMP1)，此蛋白可防止B细胞凋亡(通过诱导Bcl-2可介导此效应发生)，这一证据进一步证明EBV对霍奇金淋巴瘤发病起着积极的作用。转基因动物模型实验证明，病毒潜在膜蛋白具有致癌作用。再有，LMP1可上调很多细胞基因，包括CD23、CD39、CD40和MHCⅡ类分子及细胞黏附分子如LFA-1、LFA-3和ICAM-1。EBV基因组的检测与混合细胞型霍奇金淋巴瘤有关。有研究发现，在混合细胞型中EB病毒阳性病例的比例(58%)比结节硬化型(18%，P<0.001)显著增高。有关EB病毒感染的病因学说由于RS细胞中分离出EB病毒基因组而进一步得到证实。最近，有报道认为CD99下调是霍奇金-RS细胞产生的基本要求。而EBV潜在膜蛋白(LMP-1)的高表达可导致CD99下调，前者在EBV相关性霍奇金淋巴瘤的霍奇金-RS细胞中是高表达的。表明EBV LMP-1蛋白在CD99转录调节下调中起着重要作用，导致霍奇金-RS细胞的发生。但EB病毒不能解释所有的病例，尤其是发达国家中最常见的类型——结节硬化型。在美国和欧洲，大部分HL与EBV无关，尤其是青年人，只有20%是EBV HRS+。Deleclue等分析了一例复发HL病例，原发肿瘤为EBV HRS+，但复发标本为EBV HRS-，推测在疾病进展过程中病毒丢失，但无正式证据证明原发肿瘤和复发肿瘤克隆是一致的。而且，此病人发病时仅5岁，因此不能代表典型青年人群体。很清楚有些HL病例是EBV血清学阴性的，因此EBV并不是所有病例的病因。
2.其他感染因素 在非EBV相关性病例中较为可能的病因是其他感染因素。疱疹病毒在自然界中分布广泛，可能与HL的发病有关。最近，有研究显示人类疱疹病毒-6(human herpesvinus-6，HHV-6)基因组整合至宿主淋巴细胞的DNA中。而且HL病人HHV-6抗体滴度增高，与老年人相比，抗体滴度在青年人中更高，在EBV HRS-病例中比EBV HRS+病例高。HHV-8是人类疱疹病毒家族中最新发现的病毒，虽然EBV和HHV-8之间基本无同源序列，但有一些功能特征相同，EBV能上调许多细胞基因，而这些基因与HHV-8基因组有同源性。但目前尚无证据表明HHV-8与HL发病有关。
多瘤病毒JC一直被认为与急性淋巴母细胞白血病的发病有关，而此病与青年型HL在流行病学上有许多共同特征。曾有人在HL中检测SV40或亲淋巴乳多空病毒，未得到阳性结果。应用PCR技术46例HL中检测JC和BK，未发现病毒基因组。其他研究也不支持腺病毒5和12，人类T细胞淋巴瘤病毒Ⅰ、Ⅱ或人反转录病毒5。
(二)发病机制
1.基因异常 绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常，这种异常随不同病例而不同，且克隆内异常也为异质性，提示染色体不稳定。许多病例显示14q异常，类似B细胞性淋巴瘤，但很少发生t(14;18)的异常。2个研究组应用荧光原位杂交技术(伴或不伴荧光免疫分型)，发现所有霍奇金淋巴瘤病例的RS细胞显示克隆数值异常。早期报道中，约1/3的霍奇金淋巴瘤中发现Bcl-2重排，但其他实验室未检测到Bcl-2重排。而且，在高反应性组织中如反应性扁桃体中也发现Bcl-2重排。与EBV有关的转化蛋白能够上调培养细胞中的Bcl-2，这一证据进一步表明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤之间的关系。Bcl-2过度表达的免疫组化研究得到的结论并不一致。但是，Bcl-2表达似乎与组织学、EBV(+)或t(14;18)易位无关，Bcl-2表达的增强可能存在于背景细胞，并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起重要作用。但一个研究组应用细胞遗传学分析法，明确证实了肿瘤细胞存在Bcl-2重排，而不发生t(14;18)。最近，在霍奇金淋巴瘤中发现新的凋亡抑制因子Bcl-X(L)，94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)为阳性，且大多数RS细胞为高强度表达。在非霍奇金淋巴瘤中表达率低(<20%)，但网状中心淋巴瘤除外。故推测，Bcl-X(L)在RS中的异常表达对于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病原因。未发现Bcl-X(L)与EBV表达存在相关性。经免疫组化分析，在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到P53抑癌基因表达。但是最近的研究发现，在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS细胞都无P53突变。
最近，Humboldt等报道，从HL病人淋巴结活检样本中，IκBα mRNA在HRS细胞中过度表达，并检测到IκBα基因突变，产生C端截断的蛋白质，推测此蛋白质不能抑制NF-κB-DNA结合活性，而防止HRS细胞凋亡，并引发增殖。因此与HL发病有关。
NLPHL的细胞遗传学资料很少，而且细胞遗传学异常的研究结果也不一致。Tilly等报道的大系列HL中，只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等报道了一例高二倍体NLPHL，6q-， 21，及几个未明确的标志。研究发现，起源于NLPHL的DEV细胞系列具有下述核型异常：48，XXY，t(3;14)(3;22)，t(3;7)，del3，-2， 12， mar。分析HL的倍体情况，5例NLPHL中3例为非整倍体，未检测到四倍体，而四倍体常见于经典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中检测到，应用免疫组化检测Bcl-2蛋白表达，阳性病例数很少。据此推测，Bcl-2转位可能对NLPHL发病不起重要作用。
2.HL患者肿瘤细胞的起源 长期以来一直认为，HL中不同组织学类型代表同一疾病的形态学变异，其中HRS细胞处于反应性背景中，而每一组织亚型均有特征性细胞组成。在过去20年中，人们逐渐发现上述概念只是部分正确，如结节性淋巴细胞为主型HL与HL的其他类型不同，是不同的生物学疾病。
(1)经典HL中HRS的细胞起源：最早有关HRS表达Ig的免疫组化研究如1974年Garvin等及随后Taylor等，他们的研究证实在HL活检标本中可获得HRS表达IgG的结果，表明HRS起源于产生Ig的B细胞，但是其他免疫组化研究显示HRS起源于非淋巴系细胞。其后直到单克隆抗体技术的应用，发现了CD30分子。证明经典HL的HRS选择性表达CD30，而正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达。这一资料首次证明HRS为淋巴细胞起源。基因水平研究表明，HRS发生克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL中检测到12例，stein也报道25例中检测到24例发生重排，证明95%的HLs为B细胞起源。序列分析证明，在重排的V区具有高负荷的体细胞突变。由于一些经典HLs的HRS细胞表达一或多个T细胞抗原以及40%的HL中的细胞系列具有T细胞表型和基因型，故推测剩余的5%经典HL起源于转化的T细胞。但由于在HRS细胞中还未检测到重排的TCR基因，这一推测无法证实。最近的研究发现，经典HL起源于生发中心B细胞而不是生发中心后B细胞;B细胞系子代可发生两种独立的转化，一种形成HRS细胞，另一种形成NHL;产生HL的转化完全改变了普通祖细胞的形态学和免疫表型(不表达CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下调突变机制，表达CD30和CDl5)而转化为NHL的细胞或多或少保留了B细胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS细胞群体完全起源于单个转化细胞，并克隆增殖。WHO(2001)分类中认为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中心母细胞分化阶段的B细胞，而经典型霍奇金淋巴瘤98%起自生发中心分化阶段中的成熟B细胞。
(2)NLPHL中淋巴细胞和(或)组织细胞(H和L)的细胞起源：淋巴细胞为主型HL，是特征性的肿瘤细胞[淋巴细胞和(或)组织细胞]的亚型，与进行性转化的生发中心的巨大结节有关。免疫组化研究表明(H和L)细胞是B细胞系列。因为它们表达大量B细胞标志包括CD19，CD20，CD22，CD79a和J链，且最近的分子学研究也提示：H和L。细胞是转化的中心母细胞。在主要的克隆群体中，免疫球蛋白重链持续发生体细胞高突变。在发达国家，EBV很少与H和L细胞有关联，可能与本病发病无关。H和L细胞常被CD3 、CD4 、CD57 、CD40、L-的T细胞围绕，但此T细胞玫瑰花结的意义尚不清楚。NLPHL可能与大细胞淋巴瘤共同发生或转为大B细胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中，B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相关性。NLPHL也可具有与富组织细胞B细胞淋巴瘤(HRBCL)相似的结节或大块区域，至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T细胞B细胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情况。有关NLPHL细胞基因方面的资料很少，且各研究组所报道的细胞基因异常也不一致。
3.细胞因子 霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征为：相当数量的胶原硬化、炎症细胞和恶性RS细胞，而RS细胞及背景细胞产生的细胞因子导致了各业型上的区别。在这些细胞之间有复杂的旁分泌和自分泌作用。RS细胞和反应性细胞产生的各种细胞因子既影响RS细胞又影响周围细胞环境。例如，转化生长因子-β1，(TGF-β1)mRNA在结节型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒细胞中已被测到。尽管TGF-β1的作用决定于它与其他因子和靶细胞的相互作用，但它可以刺激成纤维细胞增生并产生胶原，可能对胶原的形成起着重要的作用，后者是结节型霍奇金淋巴瘤的特征。对本病的发病起重要作用的另一细胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒细胞的生长因子，而嗜酸性粒细胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景细胞，在RS细胞中也发现了IL-5mRNA。此外，RS也分泌IL-1，IL-9，肿瘤坏死因子-α，粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子和巨嗜细胞刺激因子。IL-6存在于10%～60%的RS细胞中，它可诱导浆细胞增生并能促进淋巴细胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同组织学特征可能是RS和反应性背景细胞如T淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性细胞分泌的多种细胞因子网络的结果
