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强直性脊柱炎的发病原因是什么?
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(一)发病原因
AS的病因目前尚未完全阐明，大多认为遗传、感染、免疫环境因素等有关。
1.遗传 遗传因素在AS的发病中具有重要作用。据流行病学调查，AS病人HLA-B27阳性率高达90%～96%，而普通人群HLA-B27阳性率仅4%～9%;HLA-B27阳性者AS发病率约为10%～20%，而普通人群发病为1‰～2‰，相差约100倍。有报道，AS一组亲属患AS的危险性比一般人高出20～40倍[12]，国内调查AS一级亲属患病率为24.2%，比正常人群高出120倍。HLA-B27阳性健康者，亲属发生AS的机率远比HLA-B27阳性AS病人亲属低。所有这些说明HLA-B27在AS发病中是一个重要因素。
但是应当看到，一方面HLA-B27阳性者并不全部都发生脊柱关节病，另一方面约有5%～20%脊柱关节病病人检测HLA-B27呈阴性，提示除遗传因素外，还有其他因素影响AS的发病，因此HLA-B27在AS表达中是一个重要的遗传因素，但并不是影响本病的唯一因素。有几种假设可以解释HLA-B27与脊柱关节病的关节：①HLA-B27充当一种感染因子的受体部位;②HLA-B27是免疫应答基因的土改的，决定对环境激发因素的易感性;③HLA-B27可与外来抗原交叉反应，从而诱导产生对外来抗原的耐受性;④HLA-B27增强中性白细胞活动性。籍助单克隆抗体、细胞毒性淋巴细胞、免疫电泳及限制片段长度多形态法(restriction fragment length polymorphism)，目前已确定HLA-B27约有7种或8种亚型[1]。HLA-B27阳性的健康者与脊柱病病人可能有遗传差别，例如所有HLA-B27个体都有一个恒定的HLA-B27M1抗原决定簇，针对此抗原决定簇的抗体可与HLA-B27交叉反应。多数HLA-B27分子还有M2抗原决定簇。HLA-B27M2阴性分子似乎比其他HLA-B27亚型与AS有更强的联系，尤其是亚洲人，而HLA-B27M2阳性亚型可能对Reiter综合征的易感性增强。现已证明，HLA-B27M1与M2两种抗原决定簇和致关节因素绍克雷白菌、志贺杆菌和那尔森菌能发生交叉反应。反应低下者似乎多表现为AS，反应增强者则发展为反应性关节炎或Reiter综合征。
2.感染 近年来研究提示AS发病率可能与感染相关。Ebrimger等发现AS病人大便中肺炎克雷白菌检出率为79%，而对照组<30%;在AS活动期中肠道肺炎克雷白菌的携带率及血清中针对该菌的IgA型抗体滴度均较对照组高，且与病情活动呈正相关。有人提高克雷白菌属与HLA-B27可能有抗原残期间交叉反应或有共同结构，如HLA-B27(宿主抗原残基72至77)与肺为克雷白菌(残基188至193)其有同源性氧基酸序列，其他革兰阴怀菌是否有抗体与这种合成的肽序列结合，HLA-B27阳性AS病人有29%，而对照组仅5%[15]。Mason等统计，83%男性AS病人合并前列腺炎，有的作者发现约6%溃疡性结肠炎合并AS;其他报道也证实，AS的病人中溃疡性结疡炎和局限性肠炎发生率较普通人群高许多，故推测AS可能与感染有关。Romonus则认为可能盆腔感染经淋巴途径播散到骶髂关节，再经脊柱静脉丛播散到脊柱，但在病变部位未能找到感染原(细菌或病毒)。
3.自身免疫 有人发现60%AS病人血清补体增高，大部分病例有IgA型类湿因子，血清C4和IgA水平显著增高，血清中有循环免疫复合物(CIC)，但抗原性质未确定。以上现象提示免疫机制参与本病的发病。
4.其它 创伤、内分泌、代谢障碍和变态反应等亦被疑为发病因素。总之，目前本病病因未明，尚无一种学说能完满解释AS的全部表现，很可能在遗传因素的基础上的受环境因素(包括感染)等多方面的影响而致病。
(二)发病机制
AS的病因目前尚未完全阐明，近年来，分子模拟学说(molecular mimicry)从不同的角度全面地解释了发病的各个的环节。流行病学调查结合免疫遗传研究发现，HLA-B27在强直性脊柱炎患者中的阳性率高达90%以上，证明AS与遗传有关。大多数学者认为其与遗传、感染、免疫、环境因素等有关。
1.遗传 遗传因素在AS的发病中具有重要作用。据流行病学调查，AS患者HLA-B27阳性率高达90%～96%，而普通人群HLA-B27阳性率仅4%～9%;HLA-B27阳性者AS发病率约为10%～20%，而普通人群发病率为1%～2%，相差约100倍。有报道，AS患者一级亲属患AS的危险性比一般人高出20～40倍。国内调查AS患者一级亲属患病率为24.2%，比正常人群高出120倍。HLA-B27阳性健康者，亲属发生AS的几率远比HLA-B27阳性AS患者亲属低。所有这些均说明，HLA-B27在AS发病中是一个重要的因素。但是应当看到，一方面HLA-B27阳性者并不全部都发生脊柱关节病，另一方面，约有5%～20%的脊柱关节病患者检测HLA-B27呈阴性，提示除遗传因素外，还有其他因素影响AS的发病，因此，HLA-B27在AS表达中是一个重要的遗传因素，但并不是影响本病的惟一因素。有几种假设可以解释HLA-B27与脊柱关节病的关系：
(1)HLA-B27充当一种感染因子的受体部位。
(2)HLA-B27是免疫应答基因的标志物，决定对环境激发因素的易感性。
(3)HLA-B27可与外来抗原发生交叉反应，从而诱导产生对外来抗原的耐受性。
(4)HLA-B27增强中性粒细胞活动性。
借助单克隆抗体、细胞毒性淋巴细胞、免疫电泳及限制片段长度多形态法，目前已确定HLA-B27约有7种或8种亚型。HLA-B27阳性的健康者与脊柱病患者可能有遗传差别，例如，所有HLA-B27阳性个体都有一个恒定的HLA-B27M1抗原决定簇，针对此抗原决定簇的抗体可与HLA-B27发生交叉反应。多数HLA-B27分子还有M2抗原决定簇。HLA-B27M2阴性分子似乎比其他HLA-B27亚型与AS有更强的联系，尤其是亚洲人，HLA-B27M2阳性亚型可能对Reiter综合征的易感性增强。现已证明，HLA-B27M1与M2两种抗原决定簇和致关节炎因子如克雷伯杆菌、志贺杆菌和耶尔森菌能发生交叉反应。反应低下者似乎多表现为AS，反应增强者则发展为反应性关节炎或Reiter综合征。
2.感染 近年来的研究提示，AS发病率可能与感染有关。发现AS患者在AS活动期中肠道肺炎克雷伯杆菌的携带率及血清中针对该菌的IgA型抗体滴度均较对照组高，且与病情活动呈正相关。有人提出克雷伯杆菌属与HLA-B27可能有抗原残基间交叉反应或有共同结构，如HLA-B27宿主抗原(残基72～77)与肺炎克雷伯杆菌(残基188～193)共有同源性氨基酸序列，其他革兰阴性菌是否具有同样序列则不清楚。免疫化学分析发现，HLA-B27阳性Reiter综合征患者约50%血清中有抗体与这种合成的肽序列结合，HLA-B27阳性AS患者有29%，而对照组仅有5%。据统计，83%的男性AS患者合并前列腺炎，有的学者发现约6%的溃疡性结肠炎患者合并AS，其他报道也证实，AS患者中溃疡性结肠炎和局限性肠炎的发生率较普通人群高许多，故推测AS可能与感染有关。
3.其他 有人发现，60% AS的患者血清补体水平增高，大部分病例有IgA型类风湿因子，血清C4和IgA水平显著增高，血清中有循环免疫复合物，但抗原性质未确定。以上现象提示，免疫机制参与本病的发病。创伤、内分泌、代谢障碍和变态反应等亦被疑为发病因素。总之，目前本病病因未明，尚无一种学说能完满解释AS的全部表现，很可能在遗传因素的基础上受环境因素(包括感染)等多方面因素的影响而致病。
4.病理 本病早期的组织病理特征与类风湿关节炎不同，其基本病理变化为肌腱、韧带骨附着点病变，也可发生一定程度的滑膜炎症。常以骶髂关节发病最早，以后可发生关节粘连、纤维性和骨性强直。组织学改变为关节囊、肌腱、韧带的慢性炎症，伴有淋巴细胞、浆细胞浸润。这些炎性细胞成团分布于较小的滑膜血管周围。邻近的骨组织内也可有慢性炎性病灶，但其炎性病灶与滑膜的病变过程无关。本病与类风湿关节炎病理改变的不同点是，关节和关节旁组织、韧带、椎间盘和环状纤维组织有明显钙化趋势。本病的周围关节滑膜炎组织学改变与类风湿关节炎也不尽相同，其滑膜炎浆细胞以IgG型和IgA型为主，滑液中淋巴细胞较多，并可见到吞噬了变性多核细胞的巨噬细胞。滑膜炎症很少有广泛侵蚀性和畸形改变。
骶髂关节炎是强直性脊柱炎的病理标志，也常是其最早的病理表现之一。骶髂关节炎的早期病理变化包括软骨下肉芽组织形成，组织学上可见滑膜增生和淋巴样细胞及浆细胞聚集、淋巴样滤泡形成以及含有IgG、IgA和IgM的浆细胞。骨骼的侵蚀和软骨的破坏随之发生，然后逐渐被退变的纤维软骨替代，最终发生骨性强直。脊柱的最初损害是椎间盘纤维环和椎骨边缘连接处的肉芽组织形成。纤维环外层可能最终被骨替代，形成韧带骨赘，进一步发展将形成X线所见的竹节样脊柱。脊柱的其他损伤包括弥漫性骨质疏松、邻近椎间盘边缘的椎体破坏、椎体方形变及椎间盘硬化。其他脊柱关节病也可观察到相似的中轴关节病理学改变。
强直性脊柱炎的周围关节病理显示滑膜增生、淋巴样浸润和血管翳形成，但没有类风湿关节炎常见的滑膜绒毛增殖、纤维原沉积和溃疡形成。在强直性脊柱炎，软骨下肉芽组织增生常引起软骨破坏。其他慢性脊柱关节病也可见到相似的滑膜病理，但赖特综合征的早期病变则突出表现为更显著的多形核白细胞浸润。
肌腱端炎是脊柱关节病的另一病理标志，是在韧带或肌腱附着于骨的部位发生的炎症，在强直性脊柱炎常发生于脊柱和骨盆周围，最终可能导致骨化。在其他脊柱关节病则以外周如跟腱附着于跟骨的部位更常见。最新的研究表明，强直性脊柱炎的软骨破坏主要从软骨下骨、肌腱与骨结合部的炎症开始逐步向软骨发展(由内向外)，而类风湿关节炎则主要由滑膜炎开始，逐步出现软骨及软骨下骨的破坏(由外向内发展)。
