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妇产科静脉血栓病的发病原因是什么?
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(一)发病原因
早在19世纪中期，Virchow提出的血流缓慢、静脉内膜损伤及血液高凝状态三大因素，至今这个理论仍受到普遍的公认。
1.血流缓慢 正常血液在血管内流动，其有形成分红细胞、白细胞及血小板均在血管的中轴流动，血浆流动于有形成分与血管壁之间。若血流速度缓慢，血液中有形成分可停滞于血管壁。这便给血栓形成造成机会。首先是白细胞，然后血小板在血流周边聚集，以致血小板在血管内膜上黏附，聚集成为血栓形成的核心，最后形成血栓。单纯血流缓慢一个因素，还不致使血栓形成。若有其他因素同时存在，如创伤、休克、充血性心力衰竭均可以促进血栓形成，年龄大、肥胖、恶性肿瘤亦被认为是不利因素。
2.静脉内膜损伤 静脉内膜由于各种原因受到损伤，其下方的胶原或基底膜裸露，血液接触到受损伤的血管内膜后，便引起内源性或外源性凝血致活酶的形成及血小板聚集，促使血栓形成。常见的原因如静脉内输入有激惹性溶液，对内膜造成化学性损伤;反复穿刺静脉或静脉内留置输液导管等所造成的机械性损伤;静脉管腔内或管腔外炎症损伤内膜，以及缺氧、休克均可引起静脉内膜损伤。
3.血液高凝状态 血液成分的改变，如凝血因子增多、激活或异常，使其处于高凝状态是形成静脉血栓的重要因素。个别凝血因子增多或少量凝血因子被激活还不致引起血栓形成，机体有其自身保护机制。正常情况下，凝血与抗凝维持在动态平衡，以保持血液处于流动状态。若同时存在其他不利条件如血流缓慢即易发生血栓形成。以上3个因素间相互消长，病人原有的基础状况、个人反应的差异以及其他因素的影响，构成了静脉血栓形成的复杂性。临床有些病人已出现静脉血栓形成，却找不到明显的病因，因而对此问题还需要深入研究。
(二)发病机制
正常情况下，下肢静脉血液向心回流，依靠心脏搏动所产生的舒缩力量、静脉周围肌肉所产生泵的作用、呼吸运动时胸腔内负压吸力，此外静脉管壁上有很多的静脉瓣，可防止血液逆流，这样便使得血液不断地流向心脏。下肢浅、深静脉系统都有静脉瓣，瓣膜基底附着于静脉壁，有瓣膜袋存在，此处血流缓慢形成漩涡，是常引起血栓形成的部位，尤其是小腿深部静脉。最初是血小板在此处沉积，随后有成层的血小板、纤维蛋白及白细胞形成一个机化的白血栓。白血栓与静脉壁附着较牢，顺静脉血流方向繁衍扩展，由于扩展与对侧壁黏着，堵塞静脉管腔后，就会导致向与之相反的方向逆行繁衍。深静脉血栓形成大都起源于小腿腓肠肌静脉，发病率占46%～98%;起源于髂、股静脉和盆腔静脉者占60%，也有认为可有多发性起源，可起源于不同部位。临床见到的病人，多数累及整个肢体，以小腿腓肠肌静脉丛和大腿根部髂、股静脉为好发部位。血栓形成后的转归将根据血液流动的快慢，凝血系统的变化，抗凝因子的强弱等各种复杂因素的消长，血栓或停止进展，吸收消散或继续繁衍扩展。60%病人血栓繁衍扩展不干扰血流，但血栓形成的早期，仅在起源处与血管壁附着，容易脱落，发生肺栓塞的严重后果。严重的肺栓塞可以没有任何预兆而作为第一个症状表现于临床。深静脉血栓吸收后，若静脉瓣膜遭受损伤，可以影响其功能，而导致下肢静脉血栓综合征：静脉高压、静脉血通过交通支向浅静脉逆流，浅静脉曲张，皮下淤血，形成溃疡，不易愈合。
1.妇科术后静脉血栓病 术中、术后由于血流及血液成分等变化可导致患者易于形成血栓，对有血凝高危因素的患者更为不利。患者麻醉后下肢肌肉松弛，血流速度变缓慢。阴道手术时患者取膀胱截石位，两腿摆放的位置不适，腿架未支好，腘窝处未放软垫，尤其手术时间较长者，下肢静脉受压，回流不畅，静脉壁易受损伤。大型手术时间长，输血过多或失血过多，血容量不足，脱水等均可造成血黏度增高，促进血栓形成。手术过程或术后期间患者血小板数量增高，凝血时间缩短，50%患者术后1～10天内血小板数量逐渐升高，平均体积增大，黏附性和聚集性增高，释放反应增强，这种改变在术后发生静脉血栓形成的患者尤为明显。手术引起的大量组织破坏，释放凝血激活酶，可激活外源性凝血途径。大型手术后患者抗凝血酶、蛋白C和纤溶酶原的水平降低。腹膜后淋巴结清扫，使髂血管壁以及周围组织受损伤易促成髂静脉血栓形成。加之术后长期卧床、腹胀、肠麻痹使髂静脉及下腔静脉回流受阻，患者处于血流缓慢，高凝状态。若基础条件差，如年龄大、肥胖、有放疗史及静脉栓塞史者发生深静脉血栓形成的可能性增加。妇科肿瘤患者属相对高危，一般恶性肿瘤患者可被视为存在高凝状态，可以发生慢性播散性血管内凝血及静脉血栓形成，在同一患者可有两种情况同时存在。体外实验显示瘤组织及培养的癌细胞可释放凝血激活酶样物质;肿瘤坏死本身也可释放细胞内凝血激活酶;肿瘤患者血小板数量增多，黏附性、聚集性增强;卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌患者血管纤溶酶原激活物释放明显降低，再加以其他因素，如血流缓慢、感染、营养不良、手术创伤、放疗、化疗的影响，肿瘤患者的凝血与抗凝的脆弱平衡易被破坏而导致静脉血栓形成。晚期卵巢癌和外阴癌术后深静脉血栓形成可达45%。在一组3906例早期宫颈癌根治性子宫切除术患者中，发现术后肺栓塞是死亡的主要原因。肺栓塞也是子宫疾病行腹部子宫切除术后的主要死亡原因，发生率为2‰～3‰。韩璐等(1999)报道1988～1998年，10年间5例妇科术后急性肺栓塞，其发生率为3.5‰，其中4例阴道手术(3例子宫脱垂，1例阴道前后壁膨出)于术后1～7天内发生肺栓塞，抢救无效，均死亡。另1例子宫肌瘤行腹式子宫切除术，存活。林宝杏等(2001)报道1990年1月～1999年12月，10年间行子宫切除术2372例，术后并发深部静脉血栓病15例，发生率为0.6%。金力等(1999)报道1982～1997年，15年间妇科肿瘤术后并发深部静脉血栓病的患者11例，恶性肿瘤8例(子宫内膜癌4例，卵巢癌3例，侵袭性葡萄胎1例)，良性肿瘤3例。故认为中老年、肥胖、原发盆腔恶性肿瘤，特别是子宫内膜癌术后易并发深静脉血栓，是深静脉血栓病的高危因素。
2.妊娠期、产褥期静脉血栓病 妊娠静脉血栓病可发生于妊娠期或产褥期，而以产褥期更为多见。妊娠期由于母体为了适应分娩时胎盘剥离，防止产后出血，血液中凝血系统与抗凝系统均发生相应的生理性改变。除凝血因子Ⅺ和Ⅻ降低外，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、X均有增加，特别在妊娠后3个月更为明显，血浆纤维蛋白原较非孕妇女增加50%，妊娠末期可达4～5g/L。作为主要抗凝系统的纤溶系统受到抑制纤溶酶原抑制物增加，纤溶活性降低，优蛋白溶解时间延长。抗凝蛋白S(PS)水平及活性妊娠期均有下降，可降至正常水平的40%～60%，在整个妊娠及产褥期均保持在一个低水平。这些生理性改变使妊娠期妇女血液处于高凝状态。此外妊娠期血容量增加，静脉扩张，增大的妊娠子宫压迫下腔静脉使血液回流不畅，下肢静脉压增高，出现下肢水肿，静脉曲张加重，多普勒检查显示妊娠期及产褥期双侧下肢深部静脉血流速度减慢，说明存在深部静脉血流淤滞。若妊娠合并妊娠期高血压疾病、糖尿病、胎盘早剥、静脉曲张等引起血管痉挛、管腔狭窄、管壁损伤及缺血、缺氧使内皮细胞释放组织因子促进凝血。手术产特别是剖宫产，并发血栓性静脉炎可达阴道分娩的3～19倍。产褥期由于长期卧床或感染，可进一步增加血栓形成的潜在危险。产褥期子宫内膜炎增加卵巢静脉、盆腔静脉发生感染性血栓静脉炎的风险。
国外文献报道孕期静脉血栓病发生率与非孕期相同，而产褥期发生率较非孕期高3～10倍。妊娠期深静脉血栓形成发生率为0.13‰～0.5‰，产褥期为0.61‰～1.5‰;肺栓塞妊娠期发生率为0.01‰，产褥期为0.5‰。国内北京妇产医院23年(20世纪60～80年代)共收治血栓性静脉炎38例均发生于产褥期，其中下肢浅静脉炎30例，深静脉炎6例，肺栓塞、盆腔静脉栓塞各l例，发生率为0.25‰。马水清(1999)报道北京协和医院1984～1997年，收治妊娠期(4例)及产褥期(8例)深部静脉血栓病人共12例，其发生率为0.72‰。董玉英(2000)报道上海第一人民医院(1989～1996)产科静脉血栓病12例(1例为妊娠期，11例为产褥期)，其发生率为1.1‰。
近年研究发现抗凝血酶(AT)缺陷、蛋白C(PC)缺陷、蛋白S(PS)缺陷及因子V Leiden突变等是遗传性血栓形成倾向(thrombophilia)的主要原因，是增加妊娠静脉血栓病的重要因素。抗凝血酶(AT)是机体最重要的生理性抗凝物质，对多种凝血活性因子具有抑制作用，尤其对Xa、Ⅸa、Ⅺa和凝血酶具强有力的抑制作用。抗凝血酶缺陷在普通人群中患病为0.5‰～0.2‰，是静脉血栓的一个极强的风险因子，发病早，血栓广泛，易复发。妊娠可使AT缺陷妇女静脉血栓的发病增加20%。9.3%～19.3%的妊娠静脉血栓病患者发现有AT缺陷，有AT缺陷的孕妇发生静脉血栓的风险高(30.8%)。蛋白C(PC)是一种生理性抗凝物质，为维生素K依赖性抗凝因子，由肝脏合成。凝血酶使之激活，激活的蛋白C(APC)主要对因子Va、Ⅷa具有灭活作用，其次还有激活纤溶酶的作用。杂合型PC缺陷在一般人群的患病为0.15%～0.8%。PC缺陷在妊娠静脉血栓病中占1.3%～14%，多见于复发性妊娠静脉血栓病，有过1次静脉血栓病病史者再次妊娠发生静脉血栓的风险增加3倍。有PC缺陷的孕妇发生静脉血栓的风险为12.5%。蛋白S(PS)是一种维生素K依赖性抗凝因子，在肝脏内皮细胞，巨核细胞合成。蛋白S为活化蛋白C灭活因子Va、Ⅷa的辅因子，妊娠期其水平有所降低。PS缺陷在静脉血栓中是一个弱的风险因子，PS缺陷孕妇发生静脉血栓病的风险为10.9%。因子VLeiden突变的发生因地区及种族而有不同，白种人的发生率为3%～7%，亚洲人<1%。因子V Leiden突变后失去了Arg506的灭活位点，使其对APC的裂解发生抵抗称为活性蛋白C抵抗(APC-R)，仍保持促凝血活性，血液呈高凝状态。非孕妇女中95%APC-R有因子VLeiden突变。妊娠静脉血栓病的妇女有因子V Leiden突变者为25.2%。有因子V Leiden突变的孕妇发生妊娠静脉血栓病的机会为0.25%。孕妇抗心磷脂抗体(AP)或狼疮抗凝因子(LA)阳性属获得性血栓形成倾向，均可增加妊娠期或产褥期发生静脉血栓的风险，深静脉血栓病多数发生于产褥期，预期率为25%。抗磷脂抗体或狼疮抗凝因子可引起获得性APC-R。
3.口服避孕药 口服避孕药含有雌激素与孕激素，于20世纪50年代后期问世。20世纪60年代开始，国外陆续报道用药妇女血栓栓塞病增加，引起广泛关注。其后发现深部静脉血栓形成、肺栓塞、脑栓塞、冠状动脉栓塞与雌激素剂量有关，将其所含炔雌醇(EE)降至50µg以下，就未再发现严重的心血管病。研究认为口服避孕药中的雌激素对凝血抗凝血系统有影响，使凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，不影响血小板数量但其功能受影响，血小板聚集性明显增强，此外抗凝血酶含量与活性降低。口服避孕药使用者血浆中纤维蛋白原增加，具有激素剂量依赖性，血浆凝血酶原也有轻度增加。我国口服避孕药(Ⅰ号，Ⅱ号)内含炔雌醇为35µg，国内报道很少发生血栓性疾病，但为安全起见，有血栓性疾病者禁用口服避孕药。1995年项静脉血栓栓塞病与复方口服避孕药的国际多中心病例对照研究，报道口服避孕药有关的特发性静脉血栓栓塞病(包括深静脉血栓形成和肺栓塞)发病的危险性。资料来自非洲、亚洲、欧洲及拉丁美洲，21个中心，1143人，年龄22～44岁。对照组2998人年龄相当。结果表明服用口服避孕药发生静脉血栓病的危险性增加。在欧洲其机会比为4.15(95%可信区间3.09～5.59)，在发展中国家机会比为3.25(95%可信区间2.59～4.28)。一般深静脉血栓形成的发生机会大于肺栓塞。开始用药的前4个月危险性明显增加，与用药时间长短无关，停药后3个月自然消失。发生静脉血栓病的风险与服药者的年龄、高血压(妊娠期高血压除外)以及吸烟无关。但无论欧洲组还是非欧洲组中，体重指数(BMI)都是一个独立的高危因素。在BMI>25kg/m2的人群中发生静脉血栓病的机会大于BMI较小的人群。欧洲组有妊娠高血压病史的妇女中发病的危险性高。尽管该研究中心所报道的复方避孕药有关的静脉血栓病发病率较以前的报道有所降低，但口服避孕药发生静脉血栓病的危险性是肯定的。
