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韦格纳肉芽肿的发病原因是什么?
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(一)发病原因
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的发现与免疫病理学研究证明本病系自身免疫性疾病。2/3以上患者类风湿因子阳性也提示，系自身免疫反应形成的免疫复合物，激活补体介导的一系列炎症反应所致。ANCA的相对应抗原有蛋白激酶-3(PR-3)和过氧化物酶，依照细胞染色的表现型前者称为C-ANCA，后者称为P-ANCA，在WG中C-ANCA具有高度的特异性。C-ANCA对血管内皮细胞、多型核细胞、CD4 淋巴细胞的细胞内或细胞表面物质也可发生相应的反应，并且可通过TNF-a和可溶性IL-2受体刺激以上细胞，进一步说明了本病系免疫病理过程造成的血管炎。
(二)发病机制
目前有相当多的证据支持韦格纳肉芽肿病是一个自身免疫性疾病，ANCA可能参与了血管的激活和损伤。如WG与抗PR3的自身抗体有强的特异关系，抗体效价与临床疾病活动性相关，并可预示复发。疾病对免疫抑制剂治疗反应良好。但也有不支持的依据。尽管在大部分WG病人血清中可检测到抗PR3的特异抗体，但仍有少部分病人ANCA阴性。其次，在受累组织中，既没有发现自身抗体，也没有自身反应性T细胞，没有发现抗PR3的免疫复合物。因此，提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用，也不是最基本的作用。
1.ANCA致病机制
(1)ANCA与多形核粒细胞(PMN)之间的反应：PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的启动(primed)，在细胞表面表达很多胞浆抗原，包括PR3和MPO，使细胞获得与自身抗体相互作用的靶抗原。已启动的PMN在与ANCA相互作用后，是如何被激活的仍有争论。Kettritz认为细胞表面表达的PR3和MPO之间的交联是激活的基础，因为ANCA的F(ab’)2片段能激活已启动的PMN，而Fab片段则不能。其他作者未能证实上述发现，但发现通过抗体与Fc受体相互作用也可激活PMN，FcγRⅡa和FcγⅢRb均参与了这个过程。另外，针对β2整合素，特别是CD18的封闭抗体能抑制ANCA诱导的PMN激活。
激活的PMN可产生毒性氧基，脱颗粒释放溶酶体酶。另外，它们也可分泌炎症介质如TNFα，IL-1，IL-8和LTB4。激活的PMN黏附分子表达增加，这使PMN易于结合并穿透内皮细胞层。WG病人肾活检标本显示肾小球出现激活的PMN，且激活的PMN数目与肾功能损害的程度相关。此外，激活的PMN也出现于血液循环中，激活的程度与疾病的活动性相关。
(2)ANCA与单核细胞之间的相互作用：ANCA能激活单核细胞，使其毒性氧基，IL-8和MIP-1产生增加。激活前不需要启动，但启动能提高ANCA介导的毒性氧基的产生。
(3)ANCA与内皮细胞之间的关系：内皮细胞是否表达ANCA的靶抗原(特别是PR3)仍有争论。内皮细胞在炎前因子的刺激下，PR3表达增加，并从胞质转位到细胞膜上，使PR3能与ANCA相互作用。PR3-ANCA能诱导内皮细胞黏附分子的上调和IL-1、组织因子的表达。内皮细胞与PR3-ANCA孵育时，内皮细胞合成前列环素、PAF、IL-8增加，蛋白渗漏增加，内皮细胞凋亡、脱落和溶解。
(4)综上所述，参与ANCA相关血管炎的机制如下：
①由于局部感染而释放的细胞因子引起内皮细胞黏附分子的上调，并启动中性粒细胞和(或)单核细胞。
②循环中已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞在其细胞表面表达ANCA抗原。
③已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞黏附于内皮细胞，随后被ANCA激活。激活的中性粒细胞和(或)单核细胞释放毒性氧基和溶酶体酶，它们导致内皮细胞损伤，最终到坏死性炎症。
④ANCA激活的中性粒细胞和(或)单核细胞脱颗粒释放蛋白酶3和髓过氧化物酶，PR3和MPO使内皮细胞激活、损伤甚至凋亡。其次，已结合抗体的PR3和MPO作为种植抗原，在原位形成免疫复合物，然后再吸引其他中性粒细胞。
⑤ANCA激活的单核细胞产生MCP-1和IL-8，这些趋化物质的释放可扩大单核细胞和中性粒细胞募集的程度，可能导致肉芽肿形成。
2.感染 感染因素也可能导致WG：
(1)很多WG病人的初始症状与感染性疾病相似，病人常常因为呼吸道症状就诊。
(2)在WG病人中进行的支气管肺泡灌洗显示，病人通常表现为中性粒细胞肺泡炎。
(3)已知有几种感染与某些类型的血管炎相关。在人类，血管炎的发生与乙型肝炎、丙型肝炎、Epstein-Barr病毒、parvo-B19和HIV感染相关。然而仅有不足1%的感染患者发生血管炎，提示宿主的特征决定了疾病的表达。
(4)Subra报告两例患亚急性心内膜炎的病人，C-ANCA均阳性。一例病人经抗生素治疗降低了C-ANCA的效价。另一例病人经抗生素和外科治疗使C-ANCA消失。但某些人认为，将持续感染作为血管炎的刺激剂的理论是站不住脚的：
①直到今天，气道活检标本的组织病理学研究(包括微生物的特殊染色和细菌、抗酸杆菌、真菌、支原体和呼吸道病毒的培养)都没有能够证实致病微生物的存在。
②在乙型肝炎、丙型肝炎相关血管炎的病人中，应用免疫抑制治疗后，病情虽有显著改善，而他们携带的病毒却明显增加。
近年来，发现韦格纳肉芽肿病与两种特殊的微生物相关：微小病毒(parvovirus)B19和金黄色葡萄球菌。Stegeman发现鼻腔金黄色葡萄球菌的长期带菌与疾病的复发相关。金黄色葡萄球菌携带者复发率为无携带者的8倍。应用TMP/SMX后可降低缓解期病人上气道和鼻腔的复发。葡萄球菌产生的超抗原(SAg)可能是WG的一个重要的触发因子，SAg既可激发自身反应T细胞，也可激活自身反应性B细胞，参与血管炎的病理生理。Finkel在1例WG病人中，发现抗-B19，IgM反应持续近4年，应用巢式PCR证实为病毒血症，静脉注射免疫球蛋白，病人症状显著改善。
3.肉芽肿形成机制 在其他疾病中，肉芽肿通常是由致敏的CD4 T细胞(可产生Thl细胞因子)介导的。在WG中也出现相似的炎症，有一种假说认为，组织损伤和血管炎是否由畸变(不正常)的Thl免疫反应介导的。有几项研究支持这个假说：在WG和相关的血管炎中，细胞因子的产生有定性、定量的异常。在WG病人中，血清IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α水平升高，循环单核细胞TNF-α的产生增加。应用反转录聚合酶联反应(RT-PCR)、原位杂交和免疫组化技术发现病人肾小球IL-1和TNF-α的产生增加。最近Ludviksson通过研究活动期WG病人的外周血淋巴细胞，发现与正常人相比，患者CD4 T细胞产生的IFN-γ水平高10～20倍，TNF-α的产生也有显著增加。相反，Th2细胞因子(IL-4、IL-5或IL-10)的水平无显著差异。 Ludviksson还观察到无论是活动期，还是缓解期，病人单核细胞IL-12的产生均增加，而IL-12为T细胞向Th1细胞(可产生IFN-γ)的基本诱导剂。
综上，当WG病人暴露于环境刺激(如感染)和(或)自体抗原诱导的过度巨噬细胞IL-12反应，引起Th1细胞因子(TNF-α、IFN-γ)产生增加，TNF-α、IFN-γ，可启动并维持肉芽肿性血管病变。此过程可被ANCA影响，ANCA可促进中性粒细胞、内皮细胞和单核细胞的激活。
